陈根:解析老年痴呆重要蛋白,拯救无药可医的

时间:2021-01-11

文/陈根

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆,给社会带来了日渐沉重的医疗负担和经济压力。每3秒钟就有一个人患上阿尔茨海默症,目前每年的痴呆症费用估计为1万亿美元,到2030年这一数字将翻一番。

然而,到目前为止,仍没有明确的治疗阿尔茨海默症的方法。据不完全统计,公开宣布的研发失败至少有154次,最终只有5种药物获批用于治疗阿尔茨海默症。

阿尔兹海默症最主要的特征有两种:第一种特征是细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑(β-淀粉样蛋白堆积形成)。另一种特征则是老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕,从而影响大脑功能。

在第一种细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑的特征中,β-淀粉样蛋白(Aβ)多年来一直被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因。现在,在顶刊《细胞》(Cell)上发表的另一篇论文则报告了关于阿尔茨海默病(AD)重要蛋白——γ-分泌酶(γ-secretase)的最新研究。

γ-分泌酶作为一类蛋白酶,主要参与β-淀粉样蛋白前体和Notch等重要跨膜蛋白的切割和水解过程,而β-淀粉样蛋白的沉积被认为与AD发病密切相关,可通过调节γ-分泌酶活性对患者进行治疗。

研究团队通过将γ-分泌酶分别与三种小分子抑制剂(Gamma-Secretase Inhibitor, GSI)和一种调节剂(Gamma-Secretase Modulator, GSM)结合,利用冷冻电镜观察γ-分泌酶结合重要底物时的结构,阐明了γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理,为更加完整地理解γ-分泌酶活性调节提供了结构信息。

此次研究结果清楚地揭示了抑制剂与调节剂是如何影响γ-分泌酶的活性,而这对于阿尔茨海默病的药物研发无疑具有重要意义。


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